COPD en het afweersysteem
Samenvatting onderzoek COPD en de plotseling meer klachten: onderzoek door Tanja Geelen
Chronisch obstructief longlijden (COPD) is, samen met astma, een vaak voorkomende longziekte.
Naar schatting lijden meer dan 200 miljoen mensen aan COPD en 300 miljoen mensen aan astma wereldwijd.
COPD is een aandoening die veroorzaakt wordt door een progressieve, niet omkeerbare luchtwegobstructie ten gevolge van een abnormale ontstekingsreactie van de longen op schadelijke deeltjes of gassen.
De grootste risicofactor voor het ontstaan van COPD is de blootstelling aan
sigarettenrook waardoor de longen structureel en functioneel veranderen.
Hierdoor hebben COPD patiënten last van benauwdheid (“dyspneu”), hoesten en slijm opgeven.
Verder hebben deze patiënten last van een beperkt inspanningsvermogen, andere aandoeningen en periodes van exacerbaties (acute meer klachten.)
Deze exacerbaties zijn perioden waarin de gezondheidstoestand van de patiënt in korte tijd ernstig verslechterd en ze zijn kenmerkend voor de ziekte COPD.
Gebleken is dat deze exacerbaties de afname van de longfunctie versnellen, de kwaliteit van leven verminderen en vaak resulteren in een ziekenhuisopname of zelfs overlijden.
De frequentie van deze exacerbaties neemt in het algemeen toe naarmate de longfunctie verder afneemt.
Opvallend is dat sommige patiënten relatief weinig exacerbaties ontwikkelen, terwijl anderen betrekkelijk vaak een exacerbatie ondergaan.
Dit lijkt onafhankelijk te zijn van de longfunctie. Alhoewel het niet geheel duidelijk is hoe deze exacerbaties exact ontstaan, is het tegenwoordig algemeen geaccepteerd dat, naast omgevingsfactoren zoals luchtvervuiling, zowel virale als bacteriële luchtweginfecties een prominente rol spelen in de ontwikkeling van deze exacerbaties.
Een belangrijk kenmerk van COPD is de verhoogde vatbaarheid voor luchtweginfecties.
Met name luchtweginfecties met de Gram-negatieve bacterie (non-typeable Haemophilus influenzae)zijn frequent geassocieerd met het ontstaan van exacerbaties.
Echter, de detectie van H. influenzae in materiaal afkomstig uit de luchtwegen van een COPD patiënt is niet altijd oorzakelijk gerelateerd aan het daadwerkelijk ontstaan van een exacerbatie. H. influenzae kan namelijk zowel tijdens een stabiele fase als gedurende een exacerbatie worden gevonden in patiëntmateriaal.
Alhoewel verondersteld wordt dat H. influenzae infecties de ontstekingsreactie, die karakteristiek is voor COPD exacerbaties, kan initiëren of verergeren, zijn de precieze onderliggende processen nog niet geheel ontrafeld.
Zo is gesuggereerd dat verschillen tussen individuele H. influenzae stammen de mate en ernst van de ontsteking kunnen bepalen.
Dit zou mogelijk betekenen dat een infectie met de ene stam wel tot een exacerbatie zou kunnen leiden, terwijl een infectie met een andere zonder gevolgen zou kunnen blijven.
Een andere optie is dat de functionaliteit van het afweersysteem van de Nederlandse samenvatting 109 gastheer uiteindelijk de klinische uitkomst van infecties bepaalt (exacerbatie vs geen exacerbatie).
In dit proefschrift komen verschillende aspecten aan bod hoe de bacterie Haemophilus influenzae de ontwikkeling van acute exacerbaties in COPD patiënten kan beïnvloeden.
In hoofdstuk 2 worden moleculaire processen, betrokken bij de ontstekingsreactie,
Dit als gevolg van een infectie met H. influenzae verder uitgediept. Er wordt een mechanisme beschreven hoe een luchtweginfectie met H. influenzae kan resulteren in een verhoogde ontstekingsreactie in cellen afkomstig uit de long.
Met behulp van experimentele modellen werd een marginale interleukine-8 afgifte (IL-8, een “cytokine” die betrokken is bij de afweerreactie na een infectie van de long) gevonden na stimulatie met H. influenzae van longepitheelcellen of monocyten.
Echter, wanneer beide celtypen samen werden gekweekt en vervolgens met H. influenzae werden gestimuleerd bleek de IL-8 afgifte sterk verhoogd.
Aanvullende experimenten toonden aan dat direct contact tussen de verschillende celtypen niet noodzakelijk was en dat de versterking van de IL-8 afgifte door epitheelcellen voor een deel berustte op de afgifte van een interleukine-1.
Deze resultaten suggereren dat longepitheel cellen een additioneel signaal, bv afkomstig van geactiveerde monocyten, nodig hebben om de ntstekingsreactie volledig op gang te laten komen.
Deze samenwerkende signalering tussen verschillende celtypen is waarschijnlijk ontstaan om een effectief afweersysteem tegen pathogenen te ontwikkelen.
Echter, anderzijds zou aanhoudende stimulatie, bv als gevolg van kolonisatie van de luchtwegen met H. influenzae zoals vaker wordt gezien in COPD patiënten, kunnen leiden tot een verdere versterking van de ntstekingsreactie en kunnen resulteren in een versnelde progressie van de ziekte.
Zoals reeds eerder aangegeven kan niet worden uitgesloten dat de capaciteit om een ontsteking te veroorzaken (de “virulentie”) kan variëren tussen verschillende H. influenzae stammen. In hoofdstuk 3 hebben we gekeken of genetisch nietgerelateerde H. influenzae isolaten verschillen in virulentie. Zowel H. influenzae stammen (n=8) geïsoleerd uit klinisch stabiele COPD patiënten als H. influenzae stammen (n=10) verkregen van COPD patiënten tijdens acute exacerbaties werden gebruikt in deze studie.
De virulentie van de verschillende stammen werd in diverse modellen bepaald.
Ondanks de inclusie van verschillende genetische isolaten toonden onze methoden geen significante verschillen in virulentie aan tussen de isolaten.
Echter, bacteriële virulentie is multifactorieel. Naast de capaciteit om een ontstekingsreactie te induceren kan virulentie van H. influenzae isolaten ook een rol spelen bijvoorbeeld bij de biofilm-vorming, de serum-resistentie of de expressie van specifieke moleculen die 110 bijvoorbeeld de aanhechting aan het luchtweg epitheel beïnvloeden.
Kortom, additioneel onderzoek is nodig om naast de ontstekingsgerichte eigenschappen van H. influenzae stammen ook additionele aspecten m.b.t. virulentie nader te bestuderen.
Naast specifieke bacteriële factoren, kan de klinische uitkomst van een infectie
met H. influenzae ook door eigenschappen van de gastheer beïnvloeden worden.
Dit is bestudeerd door bloed van gezonde donoren te stimuleren met de verschillende H. influenzae isolaten en vervolgens de productie van een panel ontstekingsmediatoren te meten.
Opmerkelijk was dat de productie van deze ontstekingsmediatoren niet sterk verschilde na stimulatie met diverse H. influenzae stammen binnen één en dezelfde proefpersoon, maar dat er grote verschillen waren tussen de verschillende proefpersonen.
Deze bevindingen impliceren dat bepaalde eigenschappen van de gastheer, met name de mate waarin het afweersysteem op een stimulus zal reageren, een mogelijk bruikbare voorspeller voor de klinische uitkomst van een infectie is.
De functionaliteit van het afweersysteem als reactie op een bacteriële infectie zou het risico van een COPD patiënt op een exacerbatie kunnen voorspellen.
Deze hypothese is verder uitgewerkt in hoofdstuk 4 door meer dan 100 COPD
patiënten immunologisch te typeren aan de hand van de afweerreactie en dit te koppelen aan klinische parameters.
Er is met name gekeken naar de frequentie van exacerbaties in het voorafgaande jaar, wat momenteel gezien wordt als de meest betrouwbare voorspeller voor de ontwikkeling van toekomstige exacerbaties bij individuele COPD patiënten.
Dit suggereert het bestaan van het zogenaamd exacerbatie-gevoelig type binnen de diverse groep van COPD patiënten.
Vroegtijdige identificatie van dit COPD type, waarbij gebruik gemaakt wordt van bepaalde biomarkers, zou zeer wenselijk zijn voor therapeutische doeleinden.
Wegens het ontstekingsgerelateerde karakter van COPD is het onderzoek naar biomarkers met een voorspellende waarde gedurende de laatste decennia voornamelijk toegespitst op ontstekingsmediatoren zoals IL-6, IL-8, CRP of fibrinogeen.
Echter, de reactiviteit van de afweersysteem is tot nu toe nog niet bestudeerd als mogelijke “voorspeller” voor toekomstige exacerbaties bij COPD patiënten.
In hoofdstuk 4 is het idee getoetst of verschillen tussen individuele COPD patiënten.
Met betrekking tot de reactiviteit van het afweersysteem gebruikt kan worden als biomarker om COPD patiënten met een verhoogd risico op het ontwikkelen van exacerbaties te selecteren.
Hiervoor zijn tijdens de stabiele fase bloedmonsters van COPD patiënten afgenomen.
Dit bloed is vervolgens gestimuleerd met componenten die een bacteriële of een virale infectie nabootsen. Vervolgens zijn de patiënten in verschillende groepen ingedeeld afhankelijk van de hoogte van cytokine productie.
Hierbij werd gekeken of patiënten met enerzijds een laag of anderzijds een hoog cytokine niveau Nederlandse samenvatting 111 een afwijkend risico op het ontwikkelen van exacerbaties hadden.
De resultaten van deze studie toonden aan dat met name patiënten met een minder reactief afweersysteem significant minder exacerbaties hadden in het voorgaande jaar dan patiënten met een gemiddeld reactief afweersysteem.
Wel is er nog veel additioneel onderzoek vereist om deze resultaten te bevestigen. Want, een bevestiging van dit concept zou clinici een nieuw ‘gereedschap’ geven om patiënten met een verhoogd risico op het ontwikkelen van acute exacerbaties te identificeren.
Dit is van belang omdat de meeste pogingen om geschikte biomarkers te identificeren voor het typeren van COPD patiënten nog niet tot het gewenste resultaat geleid hebben.
Als COPD patiënten eenmaal een exacerbatie hebben ontwikkeld kan deze behandeld worden met diverse middelen, waaronder antibiotica.
De aanwezigheid van het type opgehoest slijm tijdens een exacerbaties is voldoende om een op ervaring gerichte antibiotica therapie te starten volgens de huidige richtlijnen.
Veelvuldig en soms foutief gebruikt van antibiotica kan echter leidden tot de ontwikkeling van antibioticaresistentie.
Wereldwijd is de antibiotica resistentie onder luchtweginfectiegeassocieerde pathogenen stijgend.
Om de antibiotica resistentie onder H. influenzae in Nederland te bepalen is het antibiotica resistentie profiel van een groot aantal H. influenzae stammen, geïsoleerd op longafdeling van 13 ziekenhuizen in Nederland, bepaald (Hoofdstuk 5).
Uit deze studie bleek dat de prevalentie van antimicrobiële resistentie relatief stabiel was over een periode van 6 jaar (2005-20010).
Dit suggereert dat de surveillance studies ontwikkeld om de antibiotica resistentie ontwikkeling in te perken succesvol zijn in Nederland omdat er geen toename in resistentie is gezien.
Samenvattend, in deze thesis zijn verschillende pathogeen- en gastheer-geassocieerde factoren onderzocht die mogelijk betrokken zijn bij de ontwikkeling van een exacerbatie na infectie met H. influenzae in COPD patienten.
Gebaseerd op de gepresenteerde resultaten kan geconcludeerd worden dat de afweerreactie van de gastheer van belang kan zijn voor de klinische uitkomst van een H. influenzae infectie (exacerbaties of geen exacerbatie).
Verder onderzoek naar exacte risico-factoren voor de ontwikkelingvan COPD exacerbaties is echter dringend noodzakelijk.
______________________________________________________________________
____________________________________________________
eBook 'COPD = Lastig' GRATIS ontvangen?
- wat zegt de medische wereld over oplossingen en verzachtende maatregelen
- verschillende varianten van COPD en wat u hierover moet weten
- dit ebook biedt een samenvatting de meest bekende publicaties en medische bronnen over COPD, incl. bronvermeldingen
